NT Foundation - Cơ sở di truyền của chứng tự kỷ
 
 
Lượt truy cập: 9366233
 
 
Cơ sở di truyền của chứng tự kỷ
   

Xu hướng tự kỷ do di truyền đã được công nhận, nhưng không phải là chỉ do một gen duy nhất gây bệnh. Người ta đã nhận dạng được nhiều loại gen mới tham gia vào các mối kết nối nơ-ron trong sự phát triển bệnh.

 

Bệnh tự kỷ thường xuất hiện ở trẻ trước lúc 3 tuổi, được đặc trưng bởi những suy giảm về mặt tương tác xã hội, về giao tiếp và về một loạt những hành vi lặp lại mang tính rập khuôn. Trong đa số trường hợp tự kỷ, những hành vi bất thường xuất hiện ngay từ khi trẻ còn rất nhỏ, thậm chí sau khi mới sinh.

Đối với em trai hay gái của một đứa trẻ tự kỷ, nguy cơ bị nhiễm tự kỷ là 45 lần cao hơn với trẻ bình thường.

Những nghiên cứu về dịch tễ học trên những nhóm trẻ sinh đôi cùng trứng và nhóm trẻ sinh đôi khác trứng đã chỉ ra rằng:

- Một trẻ trong nhóm sinh đôi cùng trứng bị tự kỷ, thì xác suất trẻ kia có khả năng cũng bị tự kỷ hoặc bị các rối nhiễu về nhận thức hay giao tiếp xã hội là 60-90%.

- Còn đối với cặp sinh đôi khác trứng, nguy cơ này chỉ dưới 10%.

Như vậy, chính xác là hai đứa trẻ song sinh không có cùng một hiểm hoạ bị tự kỷ. Điều này có nghĩa là các yếu tố không di truyền cũng can dự vào việc xuất hiện bệnh tự kỷ.

Tuy nhiên, sự không đồng đều giữa những trẻ sinh đôi cùng trứng và khác trứng trước bệnh tự kỷ, nguy cơ mắc bệnh tự kỷ đối với anh em ruột và những thân nhân trong gia đình, chỉ rõ rằng yếu tố gen can dự mạnh mẽ vào việc xuất hiện bệnh tự kỷ.

Cuối cùng, mối tương quan yếu ở những cặp sinh đôi khác trứng và sự biến thiên đa dạng về dấu hiệu lâm sàng gợi ra một giả thuyết rằng: hội chứng tự kỷ có thể do sự tương tác giữa nhiều loại gen gây ra, và trong đó những gen thủ phạm có thể khác nhau đối với mỗi gia đình.

Những bệnh di truyền bị gộp vào chứng tự kỷ.

Trong một số gia đình, sự xuất hiện của bệnh tự kỷ đang ở mức trên bình thường, điều đó đã thúc đẩy những nhà nghiên cứu về gen lên đường tìm kiếm những yếu tố gen của bệnh tự kỷ.

Có một luận chứng khác nghiêng về yếu tố di truyền của chứng tự kỷ: trong khoảng 15% số ca, hội chứng này bị gộp vào các chứng bệnh di truyền thông thường khác, chẳng hạn như bệnh xơ cứng não củ Bourneville, hội chứng X suy giảm, hội chứng Rett.

Hội chứng xơ cứng não củ Bourneville là một chứng bệnh dư thừa nhiễm sắc thể bình thường, tức là chỉ cần một bản sao hoặc một gen tương ứng với gen gây bệnh bất bình thường thì chứng bệnh có thể khởi phát; nó gắn với động kinh, rối nhiễu học tập, rối nhiễu hành vi và hình thành những khối u nhẹ trên não, trong thận và trên da.

Trong khoảng 20% số ca, bệnh nhân thường biểu hiện những rối nhiễu tự kỷ, mà chủ yếu đó là những đứa trẻ bị động kinh. Sự kết hợp này thường phụ thuộc vào số lượng khối u và sự định vị của chúng trong não, nhất là khi chúng định vị ở thuỳ thái dương thì có sự gia tăng đáng kể tần suất xuất hiện chứng tự kỷ.

Hội chứng X suy giảm thường có những biểu hiện như chậm khôn ở mức độ ít nhiều trầm trọng, thiếu hụt chú ý và tập trung chú ý. Sự biến đổi chủ yếu được gọi là X suy giảm, tương ứng với sự lặp lại các lớp nucléotide (CGG), do những nucléotide Cytosine (C) và nucléotide Guanine (G) tạo nên trong một vùng điều hoà của gen FMR1, khiến cho hội chứng trên không xuất hiện. Chất protéine FMRP mã hoá bằng gen FMR1 được định vị trên những ARN thông tin của nhiều gen, giữ chức năng điều hoà quá trình biến đổi protéine do những gen này mã hoá. Theo ước tính, có khoảng 25-40% những người bị hội chứng X suy giảm có những biểu hiện lâm sàng gắn với tự kỷ. Ngoài ra, có khoảng 2% những người tự kỷ có gen FMR1 bị huỷ hoại, vì vậy tạo ra hội chứng của một trong những nguyên nhân thường gặp nhất của tự kỷ. Ngày nay, khi muốn tìm kiếm những gen gây ra chứng tự kỷ, người ta buộc phải xét xem bộ ba CGG có bị gia tăng hay không. Hơn nữa, nghiên cứu về những phân tử có mối tương tác với protéine FMRP cũng giúp cho việc xác định một số gen có can dự vào sự phát sinh chứng tự kỷ.

Cuối cùng, hội chứng Rett là một chứng bệnh thần kinh khác, chủ yếu xuất hiện trên các em gái. Những đứa trẻ này thường có biểu hiện chậm khôn, tự kỷ và não bé (não bé hơn so với bình thường). Trong 80% số ca, bệnh này do sự biến đổi gen MECP2 gây ra. Ở một số người mắc chứng tự kỷ, người ta cũng tìm thấy sự biến đổi của loại gen này. Từ các kết quả nói trên, khi nghiên cứu chứng tự kỷ, cần phải tìm hiểu loại gen này. Ngoài ra, loại gen MECP2 cũng mã hoá cho một loại protéine tham gia vào việc điều chỉnh quá trình vận hành của các loại gen khác. Cũng giống như trong trường hợp bị hội chứng X suy giảm, chứng tự kỷ biểu hiện ở một số bệnh nhân có thể là do sự rối loạn hoạt động của gen, từ những biến đổi trong MECP2. Bởi vậy, việc tìm kiếm những điểm chung do MECP2 điều chỉnh bằng cách sao chép gen bằng ARN thông tin, và do protéine FMRP điều chỉnh bằng cách biến đổi các ARN thông tin thành các protéine sẽ giúp chúng ta nhận ra được những loại gen can dự vào một số hội chứng tự kỷ.

Nhận dạng gen có xu hướng gây ra chứng tự kỷ.

Việc tìm kiếm các loại gen gắn với những chứng bệnh có nguyên nhân rõ ràng và đôi khi được chẩn đoán ở trẻ tự kỷ là một cách nhận dạng các loại gen có khả năng can dự vào chứng bệnh. Tuy nhiên, thường người ta không tìm ra một dấu vết di truyền nào và người ta vấp phải một sự mù mờ về gen, do đó cần có những cách tiếp cận khác.

Cách tiếp cận đầu tiên là tìm kiếm những biến đổi của những loại gen bị nghi vấn, với giả định là một sự bất thường về biến đổi gen có thể dẫn đến một trong những triệu chứng tự kỷ. Chẳng hạn như những tác nhân gây ức chế quá trình vận chuyển sérotonine dẫn đến những ứng xử mang tính nghi thức và hung tính ở những người bệnh tự kỷ. Những chất dẫn truyền nơ-ron được giải phóng trong khoảng không tiếp giáp giữa các nơ-ron (sợi nhánh hoặc xi-náp), và thường là những nơ-ron dẫn truyền này sẽ "quay trở lại", tức là bị nơ-ron tiền xi-náp đã từng giải phóng nó chặn lại. Và khi quá trình này bị ức chế, thì nó sẽ tập trung nhiều hơn trong xi-náp. Do vậy, có nhiều ê-kíp nghiên cứu đã tìm cách xác định mối liên hệ giữa một số kiểu loại gen tham gia vào quá trình trao đổi chất dẫn truyền sérotonine hoặc can dự vào chứng tự kỷ. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu lại rất trái ngược nhau. Thực ra, những khám phá về các chức năng sinh lý bất thường và về gen có khả năng gây rối loạn hoạt động vẫn chưa tìm ra một loại gen nào là thủ phạm đích thực của chứng tự kỷ.

Một sự hợp tác quốc tế.

Người ta cũng nghiên cứu những gen tự kỷ thông qua những phương pháp được gọi là nghiên cứu liên kết. Theo những phương pháp này, một gen có xu hướng gây bệnh sẽ được truyền lại trong gia đình qua các dấu hiệu mang tính di truyền (những lớp nucléotide không được mã hoá), mà chúng ta có thể theo dõi một cách dễ dàng từ thế hệ này sang thế hệ khác.

Đối với chứng tự kỷ, rất khó xác định được tham số nào truyền bệnh. Trong trường hợp này, chỉ những người bị bệnh được nghiên cứu và những gen tương ứng cần phải tìm kiếm. Vì thế, nhất thiết phải tiếp xúc với gia đình có ít nhất hai người bệnh để nghiên cứu. Và phải định lượng tỷ lệ gen có can dự vào chứng tự kỷ của trẻ trên mỗi vùng của gen đơn bội (génome).

Ngày nay, có tám tổ chức nghiên cứu bệnh tự kỷ đã thực hiện những phân tích liên kết trên toàn bộ gen đơn bội bằng cách nghiên cứu những gia đình có ít nhất hai trẻ bị tự kỷ. Nhóm của chúng tôi là một trong những tổ chức nghiên cứu quốc tế này, tổ chức nghiên cứu P.A.R.I.S (Paris Autism Research International Sibpair Study, là tổ chức nghiên cứu quốc tế về những cặp anh chị em tự kỷ), đã tập hợp lại những phòng thí nghiệm và những bệnh viện ở Áo, Bỉ, Mỹ, Pháp, Ixraen, Ý, Na Uy, Thuỵ Điển. Những tổ chức quốc tế này không chỉ giúp cho nhiều ê-kíp hợp tác với nhau, mà còn giúp cho việc lựa chọn và nghiên cứu một số lượng lớn các gia đình chấp nhận tham gia tích cực vào hoạt động nghiên cứu này.

Theo những kết quả của các công trình nghiên cứu này, người ta đã xác định được những vùng nhiễm sắc thể (NST) có xác suất cao nhất gắn với xu hướng di truyền của chứng tự kỷ, đó là những vùng nằm trên những nhánh dài của các NST 27. Những vùng này bao gồm hàng chục gen, trong đó có một số gen rất lý thú, như những gen RELNWNT2 trên nhánh NST 7q. Gen RELN mã hoá reeline và nằm ở phía cuối nhánh dài của NST 7. Chất protéine này đóng vai trò chủ chốt trong sự phát triển những cấu trúc phân lớp của não như vỏ não hoặc tiểu não. Người ta nghĩ rằng những nơ-ron thần kinh di chuyển cho đến khi gặp chất protéine reeline, rồi "trú ngụ" tại đấy, phần kéo dài ra (sợi nhánh) sẽ được phát triển, và xuất hiện xi-náp. Ở những người bị tự kỷ, người ta thấy rõ bộ ba nucléotide GGC bị nhân lên với một số lượng lớn ở phía đầu gen RELN, do vậy có thể làm biến đổi sự điều chỉnh quá trình sao chép gen này. Việc nghiên cứu vùng này có thể giúp chúng ta xác định được những gen bị huỷ hoại chức năng hoạt động ở những người tự kỷ.

Gen WNT2 là một loại gen khác tiềm ẩn khả năng gây bệnh, cũng nằm trong vùng 7q. Nó cùng họ với hàng chục loại gen khác tham gia vào quá trình phát triển và tổ chức hệ thống thần kinh trung ương. Các gen WNT có chức năng mã hoá cho một nhóm những phân tử tham gia vào quá trình tương tác giữa các tế bào trong quá trình bào thai. Ở chuột, người ta thấy những biến đổi trong các gen này đã tạo ra nhiều sự bất thường trong quá trình phát triển.

Ê-kíp của chúng tôi cũng đã tìm ra một mối liên quan giữa loại gen mã hoá cho nơ-ron thụ cảm glutamate (GRIK2) với chứng tự kỷ: một số gen tương ứng với gen GRIK2 cũng thường xuất hiện trong những cặp anh chị em ruột bị tự kỷ. Ngoài ra, một sự biến đổi nào đó (như sự thay đổi của một a-xít a-min), thường được truyền sang bé trai tự kỷ nhiều hơn, trong trường hợp truyền bệnh ngẫu nhiên. Dựa vào nghiên cứu trên động vật, người ta chỉ ra rằng sự thái quá về chức năng của gen GRIK2 sẽ kích hoạt chứng động kinh. Hơn nữa, chúng ta đều biết rằng, glutamate là một trong những nơ-ron cơ bản làm nhiệm vụ dẫn truyền và gây hưng phấn, và nếu nó không được điều chỉnh đúng đắn, nó có thể làm khởi phát những cơn động kinh. Thế mà, 30% những người tự kỷ là những người có cơn động kinh.

Những bất thường về nhiễm sắc thể.

Những neuroligines dường như cũng có can dự vào một số dạng tự kỷ. Những phân tử gắn kết này nằm trên những nơ-ron hậu xi-náp và cùng cặp với nó là những neurexines, nằm trên những nơ-ron tiền xi-náp. Dường như chúng cần thiết cho sự ổn định của những kết nối giữa nơ-ron tiền xi-náp và hậu xi-náp, nghĩa là chúng cần cho sự thiết lập các mạng nơ-ron. Thế mà một số mạng nơ-ron phức tạp lại bị rối nhiễu ở những người tự kỷ. Thêm nữa, những nơ-ron thụ cảm GRIK2, glutamate - một nơ-ron dẫn truyền gây hưng phấn - dường như cũng can dự vào: sự điều chỉnh trở nên không bình thường, và nơ-ron glutamate phát huy tác động quá mức, sẽ kích hoạt thái quá một số vùng trên não làm khởi phát những cơn động kinh.

Mặt khác, từ 5-10% người bị tự kỷ có những bất thường nổi bật về NST, và người ta nhận thấy rằng tất cả những NST đều có thể bị can dự. Một số bất bình thường được xác định trên những vùng có khả năng gây bệnh đã được phát hiện qua phân tích các mối liên kết. Nhờ vậy mà xác định được những vùng có nguy cơ cũng như những gen đã bị biến đổi. Tuy nhiên, trong tất cả những loại bất thường này, thường gặp nhất là những bất thường trên nhánh dài của NST 15, và những bất thường liên quan đến số lượng và cấu trúc của NST giới tính.

Trên NST 15, những bất thường nói trên được xác định trong những vùng có tên là 15q11-q13 và gần như hoàn toàn do NST truyền từ người mẹ sang; những bất thường này là tiền đề cho bệnh tự kỷ. Trong số những gen có khả năng gây tự kỷ, nhiều gen làm nhiệm vụ mã hoá cho các bộ phận của nơ-ron thụ cảm acide gamma-aminobutirique (GABA), là những gen có nhiều khả năng gây bệnh nhất nằm trong vùng này (15q11-q13). Trong thực tế, a-xít GABA là nơ-ron chủ yếu làm nhiệm vụ dẫn truyền và gây ức chế hệ thần kinh trung ương ở động vật có vú, đến mức nếu nó không còn hoạt động tích cực được nữa, thì nó sẽ mất vai trò hãm phanh hoạt động bình thường và hoạt động não bộ sẽ bị quá tải: từ lâu, hệ thống GABA đã bị quy là thủ phạm của bệnh động kinh.

Những chất protéine liên quan đến chứng tự kỷ: neuroligines.

Cuối cùng, tất cả những nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rõ trung bình số trẻ trai hơn gấp 4 lần số trẻ gái về hội chứng này. Thế mà, có rất nhiều bất thường về NST liên quan đến NST X. Các vùng nghi vấn về NST X lý giải sự khác nhau về xu hướng tự kỷ giữa trẻ trai và trẻ gái. Trong đó có hai vùng chúng tôi xác định được những gen mã hoá cho những phần tử của nhóm neuroligines (NLGN3NLGN4). Những neuroligines NLGN là những phân tử kết dính nằm ở màng nơ-ron hậu xi-náp. Trong quá trình phát triển, sự vận hành của chúng là điều kiện cần và đủ để cho những tế bào tiếp xúc với các neuroligines tách ra thành nơ-ron tiền xi-náp và hình thành nên các xi-náp. Dường như chúng cần thiết cho sự thiết lập các kết nối giữa các nơ-ron tiền và hậu xi-náp.

Trên con người, có năm gen mã hoá cho các neuroligines nằm trong những vùng có khả năng gây bệnh tự kỷ, và hội chứng Asperger có liên quan đến những người bệnh tự kỷ trầm trọng. Để xác định những gen có xu hướng tự kỷ ở nam giới, chúng tôi đã tìm kiếm những đột biến trong các neuroligines NLGN3, NLGN4NLGN4Y nằm trên NST giới tính. Nhờ vậy, chúng tôi đã xác định được một sự đột biến trong NLGN4 đã phá huỷ phân nửa protéine. Trong một gia đình được nghiên cứu, đột biến này tự xuất hiện ở người mẹ đã truyền sang cho hai đứa con trai: một bị tự kỷ và một bị hội chứng Asperger. Trong một gia đình khác có hai đứa con trai, một bị tự kỷ và một bị hội chứng Asperger, đều liên quan đến đột biến gen NLGN3 cũng được xác định do di truyền từ người mẹ sang. Như vậy, việc xác định hai loại đột biến gắn với tự kỷ và hội chứng Asperger trong hai gia đình độc lập nhau nói lên rằng, sự thiếu hụt về cấu tạo hoặc về độ ổn định của một số cụm xi-náp trong não dẫn đến sự xuất hiện các rối nhiễu gắn với tự kỷ.

Những cách tiếp cận khác nhau khi nghiên cứu về gen tự kỷ trong những năm gần đây đã xác định được những đột biến đầu tiên liên quan đến hội chứng này.

Những nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ các gen gây ra chứng tự kỷ cũng cần phải tận dụng những đóng góp về mặt lâm sàng, và phải miêu tả ngày càng rõ nét hơn mức độ trầm trọng của những triệu chứng đặc thù của căn bệnh, như chậm nói, chậm phát triển trí lực hoặc động kinh. Do vậy, ngày nay, những dữ liệu nói trên đang mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới dưới góc độ di truyền phân tử và góc độ lâm sàng, nhằm giúp hiểu rõ hơn về chứng tự kỷ và những hội chứng đa dạng phức tạp của chúng.

Stéphane JAMAIN làm việc ở Viện Max Planck, là viện nghiên cứu về Y tế thực nghiệm ở Göttingen, Đức.

Thomas BOURGERON quản lý phòng thực nghiệm về gen người và chức năng nhận thức ở Viện Pasteur, Paris.

Marion LEBOYER quản lý khoa tâm thần người lớn của bệnh viện Albert Chenevier, Créteil, Paris; và hướng dẫn những nghiên cứu y học tại Unité INSERM U513 của khoa Y học Henri Mondor, Créteil, Paris.

(Các tác giả: Stéphane JAMAIN ; Thomas BOURGERON ; Marion LEBOYER

Nguồn: Tạp chí Cerveau et Psycho, France, No 4

Người dịch: Dương Thị Xuân -  Hiệu đính: Nguyễn Minh Đức)

 
E-mail  Gửi email cho bạn bè
In trang này In trang này
  Lên đầu trang
Các bài khác...
  • Vài nét về nguồn gốc di truyền - Một lý thuyết giải thích cho phần lớn những ca tự kỷ
  • Một số quan niệm về hội chứng tự kỷ
  • Một bước mới trong nghiên cứu bệnh tự kỷ
  • Tìm hiểu lâm sàng và các yếu tố tâm lý trong chứng máy giật cơ (Tic) ở trẻ em
  • Một học sinh PTTH rối nhiễu hành vi
  • Các biểu hiện nhiễu tâm ở trẻ em hiện nay
  • Các biểu hiện nhiễu tâm ở trẻ em hiện nay (tiếp theo)
  • Các biểu hiện nhiễu tâm ở trẻ em hiện nay (tiếp theo)
  • Các biểu hiện nhiễu tâm ở trẻ em hiện nay (tiếp theo)
  • Các biểu hiện nhiễu tâm ở trẻ em hiện nay (tiếp theo)
  • Các biểu hiện nhiễu tâm ở trẻ em hiện nay (tiếp theo và hết)
  • Phát hiện sớm tự kỷ
  • Rối loạn tâm lý sau cú sốc ở trẻ
  • Trẻ em cũng bị trầm cảm
  • Trầm cảm, nguyên nhân chính gây tự sát
  • rối nhiễu tâm lý
  • các rối nhiễu tâm lý
  • TẠI SAO TRẺ KHÔNG GIỮ LỜI HỨA ?
  • Những trải nghiệm trầm cảm ở trẻ em
  • Trẻ lười học hay không có khả năng học?
  • Các rối loạn giấc ngủ
  • Bệnh tự kỷ ở trẻ
  • Gia tăng hội chứng tự kỷ ở trẻ nhỏ
  • Trẻ đầu to là dấu hiệu của tự kỷ
  • 'Thần đồng' có thể là dấu hiệu tự kỷ
  • Cuộc chiến giúp con chống bệnh tự kỷ ( Phần 1)
  • Trẻ tự kỷ căn bệnh mới của trẻ em hiện đại
  • Phát hiện bệnh tự kỷ
  • Những mối nguy hiểm khi con của chúng ta chịu quá nhiều áp lực
  • Cuộc chiến giúp con chống bệnh tự kỷ (phần 2)
  • Cuộc chiến giúp con chống bệnh tự kỷ (phần cuối)
  • Trẻ 'lệch' nhân cách vì phim siêu nhân
  • CÁC BIỂU HIỆN NHIỄU TÂM Ở TRẺ EM
  • TRẦM NHƯỢC Ở TRẺ EM
  • RỐI NHIỄU TÂM LÝ SAU 2 NĂM VẮNG MẸ
  •  
    Giới thiệu về trung tâm
    B/S Nguyễn Khắc Viện, Nhà sáng lập Trung tâm N-T
    Bà Nguyễn Thị Nhất, Nhà đồng sáng lập Trung tâm NT
     
    Bạn đọc viết
    Trò chuyện không định h...
    em muon hoi chi tiet hon ve cach the hien cac loai cau hoi t...
    29/11/08 10:24 More...
    By duong hanh

    Tự tin khẳng định trong...
    Một bài viết rất sâu sắc về hành vi thiếu t...
    22/11/08 15:38 More...
    By AAAA

    Des troubles psychologiques, des méthodes de consultation et de traitement ...